سقط و دلایل آن

این مطلب به لحاظ علمی به تایید آقای دکتر ناصر سلسبیلی متخصص جنین شناسی رسیده است.

دلایل ابتلا به سقط مکرر

علت های مردانه

علت های زنانه

سقط با دلایل ناشناخته

سقط، رایج ترین مشکل در بارداری می باشد که تقریبا ۱۵% بارداری های بالینی تشخیص داده شده را دربرمی گیرد، البته بارداری های زیادی وجود دارند که قبل از اینکه از لحاظ بالینی قابل تشخیص باشند، محکوم به سقط هستند. به عبارت دیگر فرد از بارداری مطلع نخواهد شد.

بر حسب زمان وقوع، می توان سقط را به ترتیب ذیل دسته بندی نمود:

–          سقط زودرس در سه ماهه ی اول

–          سقط دیر رس در سه ماه ی دوم

–          مرگ جنین در رحم در سه ماهه ی سوم

 سقط مکرر Recurrent Pregnancy Loss) RPL) به  ۳ یا بیشتر بارداری های بالینی از دست رفته قبل از هفته ی ۲۰ حاملگی پس از LMP در انسان اطلاق می شود. طبق این تعریف سقط مکرر(RPL) در ۲-۱ %  کل بارداری ها در سراسر جهان رخ می دهد. زمانیکه پزشکان RPL را به عنوان ۲ یا بیشتر بارداری از دست رفته در نظر می گیرند، این میزان به ۵% افزایش می یابد.  شایان ذکر است در یک فرد مبتلا، هرچه به تعداد بارداری های سقط شده افزوده می شود، این درصد نیز بالاتر می رود. به طوری که بررسی ها نشان داده که میزان سقط پس از دو بارداری مختوم به سقط؛ ۲۴% و پس از سه بارداری مختوم به سقط؛ ۳۰% و پس از چهار بارداری به ۴۰% می رسد ، از سوی دیگر این درصد ها نه تنها با توجه به جمعیت های مطالعه شده؛ بلکه بر اساس سن افراد نیز متغیر می باشد. به طور مثال از ۴ درصد در سن ۲۰ سالگی تا ۱۶ درصد در سن بالای ۳۵ سالگی متفاوت می باشد. البته اگر سقط های بیوشیمیایی (سقط هایی که از لحاظ بالینی تشخیص داده نمی شوند) را نیز در نظر بگیریم این درصد ها متفاوت تر نیز می شوند.

دلایل ابتلا به سقط مکرر

سقط مکرر به لحاظ سبب شناسی شامل دو دسته ی علت های مردانه و علت های زنانه می باشد، اگرچه در حال حاضر دلایل پذیرفته شده ی اندکی برای از دست رفتن مکرر بارداری ها وجود دارد.

علت های مردانه

علت های مردانه شامل مواردی می شوند که نقص در فاکتور های مربوط به مرد می باشد که شامل فاکتور های ژنتیکی و نقایص کروموزومی پدری، سن پدر، وضعیت بلوغ اسپرم از لحاظ ساختار کروماتینی، آنتی بادی های ضد اسپرم و شرایط ژنی درهسته ی اسپرم می باشد

علت های زنانه

۱. نقایص آناتومیک رحمی: RPL

نقایص آناتومیک رحمی مسئول ۱۰ تا ۱۵درصد موارد بروز هستند. نقایص آناتومیک رحمی می توانند با اختلال در خون رسانی (آندومتر) و نیز با تحریک لانه گزینی غیر عادی و نامناسب رحمی منجر به سقط شوند.

 بنابراین دلایلی که می توانند سبب اختلال در خون رسانی آندومتر شوند، دلایل بالقوه ای برای سقط مکرر می باشند. از جمله این دلایل، آنومالی های مادرزادی رحمی، چسبندگی های داخل رحمی و همچنین پولیپ یا فیبروم های داخل رحمی می باشند اگرچه این دلایل، بیشتر با سقط سه ماهه ی دوم یا زایمان زودرس همراهی دارند، ولیکن آنومالی های مادرزادی رحمی، درسقط مکرر نیز ایفای نقش میکنند. از بین آنومالی های مادرزادی رحمی، وجوددیواره داخل رحمی با  ۷۶ درصد خطر بروز سقط خود بخودی نزدیک ترین ارتباط را با سقط مکرر دارد. 

دیگر اختلالات شامل اختلالات  مجرای مولرین از جمله رحم تک شاخ، رحم دو شاخ و رحم دوتایی می باشد که با افزایش خطر کمتری در بروز همراهی دارند. لازم به ذکر است که هر گونه تهاجمی که به اندازه کافی شدید باشد که اندومتر را جدا کند یا تخریب نماید، می تواند باعث چسبندگی درون رحم شود. سندرم آشرمن نیز به طور مشخصی با تاثیر بر لانه گزینی سبب سقط زودرس می شود. همچنین فیبروئید های بزرگ تر از ۵ سانتی متر و فیبروئید های زیر مخاطی در هر سایزی، می توانند سبب شوند. در واقع میوم های زیر مخاطی اثر نا مطلوبی بر روی میزان آبستنی و لانه گزینی جنین دارد.

۲. عفونت های آندومتر:

عفونت هایی مانند لیستریا مونوسایتوژنز، توکسوپلاسما گوندی، روبلا، هرپس سیمپلکس ویروس، سایتو مگالو ویروس و کوکساکی ویروس ها، دارای نقش شناخته شده یا مشکوکی در احتمال بروز سقط هستند. اگرچه نقش آنها در بروز سقط مکرر کمتر واضح است، ولی گفته می شود علت بروز تا ۵ درصد می باشند. مکانیسم های پیشنهادی برای بروز از طریق عفونت ها شامل موارد  زیر است:

• -عفونت مستقیم رحم، جنین یا جفت
• -اندومتریت یا اندوسرویسیت مزمن
• -عفونت کیسه ی آمنیون
• -عفونت سیستم داخل رحمی

لازم به ذکر است که چون این وقایع، تک گیر هستند نقش محدودی را به عنوان علت شامل می شوند. عفونت های دیگری که به نظر می آید آنها نیز می توانند نقش داشته باشند شامل: مایکوپلاسما، اوره آ پلاسما، کلامیدیا تراکوماتیس، لیستریا مونوسایتوژنزو می باشند.مرتبط ترین خطر برای بروز بعد از عفونت، عفونت مزمن در بیماران نقص ایمنی و افراد دارای سابقه ی بیماری های منتقل شده از راه جنسی می باشد.

۳. نقایص اندوکرین:

نقایص اندوکرین که مسئول ۱۷ تا ۲۰ درصد مواردسقط مکرر  میباشند شامل موارد زیر است:

۴. نقص فاز لوتئال:

ناشی از تولید ناکافی پروژسترون از جسم زرد می باشد که در نتیجه آندومتر، بلوغ و آمادگی کافی برای لانه گزینی را ندارد.

۴. سندرم تخمدان پلی کیستیک(PCOS):

به دلیل افزایش هورمون لوتئال  یا آندروژن سبب بلوغ زودرس اووسیت و یا عدم انطباق بلوغ آندومتر می شود. شایان ذکر است که  ۴۰ درصد خانم های مبتلا به سقط مکرر دچار بیماری پلی کیستیک تخمدان می باشند.

۵. دیابت ملیتوس تیپ ۲

در اثر مقاومت به انسولین ایجاد می شود در نتیجه با بروز هایپرانسولینمی همراه است که نقش احتمالی در بروزسقط مکرر دارد زیرا بیماران درمان شده با داروی متفورمین کاهش بروز سقط را نشان می دهند.

۶. دیابت شیرین تیپ ۱ کنترل نشده:

دیابت شیرین تیپ ۱ به خوبی کنترل نشده نیز افزایش میزان سقط را نشان می دهد.

۷. بیماری تیروئید:

هایپوتیروئیدیسم درمان نشده همراهی واضحی با سقط خود بخود دارد ولی ارتباط بین آنتی بادی های ضد تیروئید و در بیماران یوتیروئید(بیمارانی که بدنشان بر علیه غده ی تیروئید آنتی بادی تولید می کند) در حال بررسی می باشد که یکسری اطلاعات پیشنهاد کننده ی این است که خانم های مبتلا به یو تیروئید، بخصوص بیماران تحت درمان، احتمالاخیلی زود پس از ایجاد حاملگی دچارسقط هایپوتیروئیدیسم می شوند زیرا محصولات حاملگی در آنها سبب برداشت هورمون تیروئید می شود.بنابر این یوتیروئید هم می تواند به دلیل ایجاد هایپوتیروئیدیسم در مراحل بعدی، سبب از دست رفتن جنین شود

۸. ترومبوفیلی:

برخی فاکتور های دخیل در آبشار انعقادی از عوامل موثر در ترومبوز می باشند که این فاکتور ها پروتئین های تنظیمی مهمی هستندکه به عنوان مهار کننده عمل می نمایند. واژه ی ترومبوفیلی به کمبود ارثی یا اکتسابی این پروتئین های مهاری اطلاق می شود. ترومبوفیلی ها می توانند باعث افزایش انعقاد پذیری و ایجاد لخته شوند. اگرچه مجموعا، بیش از ۱۵ % از جمعیت سفید پوستان اروپایی حامل جهش های ترومبوفیلیک هستند، اما این اختلالات مسئول بیش از ۵۰% از وقایع ترومبوآمبولیک در دوران بارداری محسوب می شوند.ترومبوفیلی به دو شکل وراثتی و اکتسابی می باشد. برخی از اشکال ترومبوفیلی ها می تواند از یکی یا هر دو والد به ارث برسد که به این نوع از ترومبوفیلی ها، ترومبوفیلی های ارثی می گویند. که شامل نقص در فاکتور ۵ لیدن، موتاسیون فاکتور ۲ پروترومبین، نقص آنتی ترومبین، پروتئین سی و پروتئین  اس می باشند. سایر اشکال ترومبوفیلی ها پس از تولد بوجود می آید، که به آنها ترومبوفیلی های اکتسابی می گویند. مانند: سندرم آنتی فسفولیپید، هایپر هموسیستئینمیا. در کل مکانیسم پیشنهادی ارتباط ترومبوفیلی و سقط مکرر به این صورت است که چون ترومبوفیلی ارثی با ایجاد ترومبوز سرخرگی و سیاهرگی سبب نقص تکوین و عملکرد جفت می شود، میتواند سبب سقط شود. لازم به ذکر است که خون مادری تقریبا” در هفته ی دهم بارداری شروع به جریان یافتن در فضای بین رگی جفت می کند بنابراین سقط های بالای ۱۰ هفته نسبت به سقط های زیر ۱۰ هفته با این علت پذیرفته شده ترند، اگرچه باید این موضوع را نیز در نظر گرفت که انتقال مواد غذایی از خون مادر به بافت جنین وابسته به جریان خون رحمی است و احتمالا این روند تحت تاثیر ترومبوفیلی دچار اختلال می شود. پس این وضعیت به سن سقط وابسته نیست، یعنی بدلیل اختلال در تامین مواد غذایی در هر زمانی امکان بروز سقط وجود دارد.

۹. علل ایمونولوژیک:

همان طور که مشخص است جنین به لحاظ ژنتیکی کاملا با مادر مشابه نمی باشد زیرا نیمی از ژنتیک جنین از پدر به ارث می رسد، که این ماده ی ژنتیکی برای مادر بیگانه محسوب می شود. بنابراین بدن مادر، علیه این ماده ی ژنتیکی بیگانه آنتی ژن هایی تولید می کند. بنابراین منطقی به نظر می رسد که باید یکسری اتفاقات و مکانیسم های ایمنی رخ دهد که مادر بتواند جنین را بدون پس زدن در کل دوران بارداری حمل کند. طبق مطالعه ی هیل و همکاران، یکی از  محتمل ترین مکانیسم ها برای اینکه این فرآیند به درستی انجام گیرد ایجاد یک سد ایمنی توسط جفت می باشد.بنابر این نقص در این مکانیسم های ایمنی منجر به سقط تک گیر یا مکرر می شود. همچنین بیماری های خود ایمنی مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک و سندرم آنتی فسفو لیپید نیز سبب بروز خطر سقط می شوند.

۱۰. فاکتورهای محیطی:

فاکتور های محیطی شامل مصرف  الکل، کافئین، سیگار و نیز استرس می باشند

• سیگار: کشیدن سیگار با افزایش خطر سقط یوپلوئید همراه است. همچنین تعداد سیگار های مصرف شده در هر روز با افزایش خطر سقط متناسب است.
• الکل:در ۸ هفته ی ابتدایی بارداری ، خطر سقط جنین را افزایش می دهد و میزان این خطر با مقدار الکل مصرفی  نیز مرتبط می باشد.
• قهوه: بر خلاف الکل، نوشیدن قهوه در دوران بارداری تقریبا در بسیاری کشور ها پذیرفته شده است.آرمسترانگ و همکاران در سال ۱۹۹۲ گزارش دادند که خطر بروز سقط در زنانی که حداقل ۵ فنجان قهوه در روز می نوشند، کمی بالاتر است.

۱۱. فاکتور های ژنتیکی و نقایص کروموزومی مادری:

فاکتور های ژنتیکی اغلب باعث وقوع سقط در اویل دوره ی رویانی می گردند، حدود ۳% تا ۵% از زوجینی که دچار ۲ یا ۳ سقط متوالی شدند، واجد یک بازآرایی کروموزومی متعادل می باشند. بازآرایی های متعادل کروموزومی شامل جابه جایی های دوطرفه و روبرت سونین، واژگونی، ، موزاییسم و غیره می باشند.

۱۲. جابه جایی های کروموزومی:

جابه جایی های متعادل شامل جابه جایی های دوطرفه و روبرت سونین می باشد که طی این بازآرایی های کروموزومی قطعات دو کروموزوم بدون افزایش یا کاهش در میزان ماده ی ژنتیک باهم جا به جا می شوند. این رخداد ژنتیکی دریک به ۵۰۰ افراد اتفاق می افتد. اگرچه معمولا فاقد هر گونه علائم بالینی در فرد می باشد، اما نسل بعدی را تهدید به خطر می کند زیرا می تواند باعث بازآرایی های نامتعادل در نسل بعد و در نتیجه منجر به کاریوتایپ غیر معمول جنین شود که که سبب سقط جنین یا تولد نوزادی با مشکلات متعدد است.

۱۳. واژگونی های کروموزومی:

واژگونی یک نوع بازآرایی کروموزومی است که در آن یک قطعه از کروموزوم جدا می شود و پس از وارونه شدن به محل اولیه خود باز می گردد. در این نوع بازآرایی کروموزومی ماده ی ژنتیکی افزایش یا کاهش نمی یابد و معمولا همراه با تظاهرات بالینی نیز نمی باشد. اما در این مورد نیز مانند مورد پیشین، احتمال سقط جنین و یا تولد نوزادی با مشکلات بالینی افزایش می یابد.

۱۴. جهش ها و ژنهای مرتبط با سقط مکرر:

به طور کلی می توان گفت موتاسیون در یک یا چند ژن می تواند با سقط مکرر جنین مرتبط باشد.

تاکنون ژن های زیادی شناخته شدند که با سقط مکرر ارتباط نشان داده اند که می توان آنها را در ۳ دسته طبقه بندی نمود:

• ژنهای مرتبط با سیستم ایمنی

ژن های مرتبط با سیستم ایمنی که طبق مطالعات صورت گرفته، ارتباطشان با سقط مکرر را نشان می دهد. برای مثال ژن PP14 ،  مولکول Gelicodelin را کد می کند که این مولکول از جفت انسان جداسازی شده و همچنین در دیگر بافت های نرمال مانند اپیتلیوم سطحی تخمدان، بافت پستان، سرویکس و .. نیز بیان می شود. کار این پروتئین مهار وقایع ابتدایی در مسیر گیرنده های سلول های T است و همچنین از سنتز IL2 و تکثیر وابسته به فیتوهماگلوتینین در لنفوسیت ها جلوگیری می کند. پس به عنوان یک مولکول احتمالی مهار کننده ی ایمنی، در یک بارداری موفق و رشد مناسب جنین ایفای نقش می کند.

• ژنهای مرتبط با آپوپتوز:

آپوپتوز یا مرگ سلولی برنامه ریزی شده، مسئول تعدادی از فرآیند های نرمال تکوینی می باشد. چون تنظیم تکثیر و مرگ سلولی برای یک بارداری موفق لازم است، پس آپوپتوز تنظیم شده در یک بارداری نرمال ضروری می باشد. مطالعات Baek و همکاران بر روی بافت های پرزهای کوریونی به دست آمده از بیماران مبتلا به RPL نشان دهنده ی مهار شدن فعالیت تلومراز می باشد. این یافته از این فرضیه که بیان ناقص ژن های مرتبط با آپوپتوز در طی تکوین جنین در RPL دخیل است، حمایت می کند افزایش بیان ژن های مرتبط با آپوپتوز در پرز های کوریونی خانم های مبتلا به RPL نسبت به بافت نرمال مشاهده شده است. اگرچه ژنهای ضد آپوپتوز، بیان های متفاوتی نسبت به بافت نرمال نمایش می دهند. این مشاهدات نمایانگر این است که محصولات ژن های مرتبط با آپوپتوز مستقیما تکوین جنینی را در طی بارداری تنظیم می کنند.

• ژن های مرتبط با رگ زایی:

اختلال در ژن هایی که در سنتز ماتریکس خارج سلولی و اجزای سلولی اپی تلیالی و اندوتلیالی نقش دارند، می تواند منجر به اختلال در رگ زایی و اختلال در عملکرد جفت شده و در نتیجه منجر به ختم بارداری و سقط جنین می شود. از جمله این ژن ها می توان بهMMP، فیبرونکتین، VEGF،bEGF، Plasminogenactivatorinhibitor،Integrin و TGF-b اشاره کرد.

سقط با دلایل ناشناخته

همه ی عوامل مذکور تقریبا نیمی از دلایل سقط مکرر را شامل می شوند و متاسفانه هنوز نیمی از موارد بروز سقط مکرر با اتیولوژی ناشناخته در بیمارانی که مبتلا به سقط مکرر می باشند شناخته نشده است،به این گروه، بیماران مبتلا به سقط مکرر ایدیوپاتیک یا سقط مکرر غیر قابل توضیح گفته می شود.

نقش و کاربرد های MicroRNA ها

 ( میکرو آر- ان – آ) microRNA

میکروآر-ان ها به طور کلی می توانند درمسیر های  تکوین، تمایز، تکثیر و مرگ سلولی دخالت کرده و مطالعات اختصاصی اخیر نیز نشان داده که در اندومتریوز، پره اکلامپسی و ناباروری دخیل اند. همچنین میکروآر- ان های زیادی در آندومتر، چه در حالت بیماری و چه در حالت نرمال شناخته شده اند که پیشنهاد کننده ی این است که آنها احتمالا برای عملکرد نرمال سیستم تولید مثلی ضروری هستند، از سوی دیگر اندازه ی کوچک میکروآر- ان ها سبب ایجاد کاربرد های بالینی ای می شود که نسبت به سایر ترکیبات دارویی ارجحیت دارند. همچنین اخیرا نشان داده شده است که میکروآر- ان های در حال گردش وجود دارند که می توانند بر سلول هایی دورتر از محل ایجادشان اثر بگذارند. با این فرض که آنها بتوانند اثری از بیماری را انعکاس دهند، می توان از آنها به عنوان فاکتور تشخیصی غیر تهاجمی استفاده کرد که البته نیاز به تحقیقات بیشتری دارد.  بنابراین پرداختن به آنها می تواند گزینه ی مناسبی در شناخت علت سقط باشد.

پلی مورفیسم های MicroRNA

لازم است قبل از پرداختن به شرح مطالعات صورت گرفته در این زمینه، به توضیحی کلی در رابطه با پلی مورفیسم های میکرو آر- ان بپردازیم. همان طور که انتظار می رود میکرو آر- ان ها نیز دارای پلی مورفیسم می باشند، پلی مورفیسم های میکرو آر- ان ها می توانند در هریک از میکرو آر- ان ها،  وجود داشته باشند و رونویسی، پردازش و هدف گیری ها و به تبع آن بیان ژن هدف را تحت تاثیر قرار دهند. گزارش اولین پلی مورفیسم ها در میکروآر- ان ها به سال ۲۰۰۵ برمی گردد.